1. NI-HON-SAN研究とは－計画立案と実施

児玉　NI-HON-SAN研究は1965年に開始された日本在住の日本人，ホノルル在住の日系人，サンフランシスコ在住の日系人（’69年開始）における心血管疾患に関する日米共同観察研究です。日本（NIppon）-ホノルル（HONolulu）-サンフランシスコ（SAN Francisco）の頭文字をとった呼称がNI-HON-SANです。3つの日本人コホートでの研究ということで「日本三」ともされています。

―どういう経緯で研究は開始されたのでしょうか。

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児玉　1950年頃から虚血性心疾患の有病率や死亡率が国や地域により大きな違いがあることが報告され始めました。その中に，1957年に米国国立衛生研究所（National Institute of Health: NIH）の統計家Tavia Gordonが発表した日本，ハワイ，米国の死因を比較した報告がありました¹⁾。

　それによると，日本では心疾患による死亡率は非常に低いが脳卒中による死亡率が高い。しかし，アメリカは日本と全く逆で心疾患死が多く脳卒中死は少なく，ハワイやカリフォルニア在住の日系人での心血管疾患の発症率はアメリカと日本の中間にあることが判明したのです。

　これは診断基準や死亡診断書の記入法の違いによる可能性もありましたが，その差の原因は明らかではありませんでした。そこで原因を解明するために，診断基準などの相違を最小限にとどめた比較研究を実施することにしたのです。移民の人たちの食事や身体活動などの生活習慣が短期間に大きく変化したことは明らかで，遺伝的背景が比較的均一で環境要因の変動が大きい移民は，環境因子と循環器疾患発症との関連を検証するには有用だと考えられたのです。またハワイへの移民が開始された1868年*から数えて約100年間で多くの日本人がハワイ，カリフォルニアへ移住し，心血管疾患の発症に影響する可能性のある環境因子，生活習慣因子との関連を調査することが可能でした。

―3つのコホートについて教えてください。

児玉　日本コホートは， ABCC（現放影研）が原爆放射線健康調査を主な目的として追跡していた寿命調査と成人健康調査です。

• 寿命調査（Life Span Study）：1958年に開始され，非被ばく者（約30%）も含み12万規模で死亡率やがん発生などを調査している。この集団のうち1895～1924年に生まれた1965年時40～69歳の男性約13,000人。
• 成人健康調査（Adult Health Study）：2万人規模で2年ごとに罹病率を調査している。この集団に属す男性約2,400人。

　ホノルルコホートは，1900～’19年に生まれたオアフ島在住の日系人男性約8,000人で，その母体はホノルル心臓調査（Honolulu Heart Program）です。出身地は広島が25%，山口が23%，沖縄，熊本がそれぞれ14%でした。

　そして，サンフランシスココホートは，サンフランシスコ湾周辺の8郡に居住する30～69歳の男性約3,000人で，広島出身が21%，福岡が15%，和歌山が12%でした。

　以上のように出身地域的同一性も高いコホート研究なのです。

―各コホートの調査機関はどこでしょうか。

児玉　日本は，開始時は広島・長崎の原爆傷害調査委員会，現在の放影研です。ホノルルはHonolulu Heart Program，サンフランシスコはカリフォルニア大学公衆衛生学部で，実施は当時の米国心臓研究所（National Heart Institute: NHI，のちの国立心肺血液研究所: National Heart, Lung, and Blood Institute; NHLBI）です。

―どういう調査をしたのでしょうか。

児玉　病歴聴取と診察法は3コホート同じです。基本的な人口学的，社会経済学的資料，全般的な健康状態，日常の身体活動度，喫煙，食習慣は自己記入式の質問票に拠りました。栄養に関しては24時間思い出し法により食事摂取量を評価しました。調査は日本で1965～’66年，ホノルルで1965～’68年，サンフランシスコで1969～’70年に実施しました。

　血清コレステロール，尿酸および血糖値の測定はサンフランシスコの米国公衆衛生局病院および広島ABCCで行い，ホノルルの標本は冷凍して毎週サンフランシスコに輸送し，トリグリセライドに関しては日本コホートの標本もサンフランシスコに定期的に輸送して測定しました。

2. NI-HON-SAN研究から分かったこと

児玉　死亡率調査は日本が1965～’70年，ホノルルが1966～’70年，サンフランシスコが1968～’72年に実施されました。1974年に参加者背景，翌’75年に1957年のGordonの報告（日本は脳卒中死が多いが，虚血性心疾患死は少なく，アメリカはその逆である）を追認する結果が発表され，危険因子に関する発表が続きます。冠動脈性心疾患（CAD）発症の危険因子は日本，ホノルルで同様ですが，危険因子のレベルに差があることなども分かってきました。また，摂取総カロリーには違いはないものの，動物性蛋白質，飽和脂肪の摂取は日本が最も少なく，植物性蛋白は日本が最も多いことや，飲酒率，喫煙率は日本が高いなどという生活習慣の違いも浮き彫りにされてきました。

■1960～1970年代の研究結果

1974年	◆総コレステロール（TC），血糖，肥満度などは日本が低く，喫煙率は日本が最も高い。日本では蛋白質，脂質の摂取量が少なく，炭水化物は多いが，単一炭水化物（主に砂糖）は少ない2)。
1975年	◆全死亡率は日本が最も高いが，CAD死亡率は日本→ホノルル→サンフランシスコと日本が最も低く，脳卒中死亡率はホノルル→サンフランシスコ→日本と日本が最も高い3)。　→詳細
1975年	◆どの年代でも，TC，トリグリセライド，血糖，尿酸値は日本が低い4)。　→詳細
1977年	◆心筋梗塞，CAD死は日本はホノルルのおよそ半分，サンフランシスコはホノルルより増加5)。　→詳細
1977年	◆日本，ホノルルで，収縮期血圧，TC，体重，年齢がCAD発症の危険因子。体重と喫煙は日本では関連せずホノルルでは有意に関連6)。　→詳細
1979年	◆剖検によると，脳出血は差がなく，脳梗塞は日本の方が多い7)。　→詳細

■1980年代の研究結果

1988年	◆日本とホノルルの12年間の追跡結果： CADの死亡リスクはホノルルが日本より40%高い。血圧，TC，喫煙，血糖，尿酸，喫煙が危険因子で，拡張期血圧，CAD死と逆相関を示した飲酒を除くと，ホノルルが日本より危険因子の値は有意に高い8)。　→詳細
	この追跡結果は私がホノルルに行き全死亡例を確認，ホノルルから矢野勝彦先生（Honolulu Health Research Institute。NI-HON-SAN研究開始時はABCC勤務）が来日されて日本の死亡例を確認し，双方の診断基準に大きな違いがないことを確認しました。
1989年	◆日本では脂肪，動物性蛋白質，コレステロールの摂取が増加，ホノルルは大きな変化はなく，食塩摂取は日本，ホノルルで減少したが，日本の減少率の方が大きい9)。

■1990年代の研究結果

1997年	◆70歳以上のABI*異常（＜0.9）の頻度は日本はホノルルの半分。 *ABI：Ankle-Brachial Blood Pressure Index；足関節/上腕血圧比
	ABI異常の関連因子は日本（多変量）：高血圧，HbA1c，喫煙，HDL-C，ホノルル（単変量）：高血圧，BMI，総コレステロール，HbA1c，喫煙，HDL-C 10)。

■新たな展開

児玉　サンフランシスココホートは’90年代には消滅してしまいましたが，残り2つのコホートは存続しており，最近はシアトル（SEAttle）のコホートと合わせNI-HON-SEA研究と呼んでいますが，認知症の罹患率の比較をしています。

　日本ではアルツハイマー型認知症（AD）ではなく，多発性脳梗塞の後遺症による脳血管性認知症（VD）の方が多いとされていたのを確認しようと，診断基準をきちんと決めて認知症の比較を行っています。ホノルルコホートには女性が登録されていないなどの違いがあって調整が必要になりましたが，日本の脳卒中が減少してきたこともあり，多発性脳梗塞後の認知症も減少しましたがアルツハイマー型にはあまり変化がなく，両者の比率が近づいてきたことが分かりました。ちなみに日本のAD/VDは1.8，ホノルル1.3，シアトル2.4です。ただしこれは一時点での比率です。環境因子との関連が判明すれば認知症などの予防対策に寄与できると期待されています。

児玉　NI-HON-SAN研究では被ばくを調整した結果を発表していますが，被ばく線量別のがん以外の疾患死亡過剰相対リスクも調べています。その結果，寿命調査で死亡率と被ばく線量に正の関連が，成人調査では循環器疾患の発症と関連がみられ，放射線が循環器疾患の危険因子である可能性が示唆されています¹¹⁾。ただし，関連があることが直ちに因果関係があることにはつながらず，今後の調査でさらに詳しく検討していくことにしています。

3. 問題点と日本の心血管の将来

―NI-HON-SAN研究の問題点は何でしょうか。

児玉　常に問題になるのが研究費，予算の確保です。サンフランシスココホートは主に予算の関係で消滅しました。日本コホートは原爆被ばく者の調査研究ということで維持できていますが，ホノルルコホートも後述するように新たな予算が付きましたから大丈夫でしょう。

　もう一つの問題は，参加者の高齢化です。子孫コホートを追加してはいませんから，参加者は90～100歳くらいになってしまいましたので消滅してしまうかもしれません。しかしデータは蓄積されていますから，新たな視点からの解析は可能です。

　高齢化社会を迎え老化（aging）予防の因子を検討するために，NIHの下にある国立老化研究所（National Institute on Aging: NIA）がホノルルと先ほど触れましたNI-HON-SEA研究に予算を付けましたので，老化予防に関する指標を模索し始めています。

―食事の欧米化や運動量の低下により，日本人の心血管疾患は今後増加するでしょうか。

児玉　脳卒中が減少したものの，日本人の総コレステロール値がアメリカ人より高くなり，肥満が増えてきましたので，CADが増加するのではないかと一時危惧を抱いていましたが，これまでのところ思ったほど増加せず胸をなでおろしています。日本人全体でみた時の生活習慣は思っていたほどは悪くなっていないのではないかという感触を今は持っています。しかし，安心していいのでしょうか。

　循環器疾患基礎調査などをみると，若い世代，特に30代，40代の男性は脂質異常や高血圧が増えてきていて，さらに肥満が加わり始めています。また10代，20代女性の喫煙率が上がりつつあるのも気がかりです。国民全体でみるだけではなく，高リスクになると思われる予備軍，世代ごとの対策が必要になると思われます。

　欧米型生活習慣の期間や危険因子の値が高い期間（曝露期間）が長くなれば発症リスクは確実に高まるのです。注意が必要なのは，現在の若い世代です。子どもの頃からの食習慣，慢性運動不足の生活を送ってきて20代前後から血圧や脂質値が高くなっている人たちです。このような人たちは危険因子の値が高い状態に数十年間曝露された結果，40代で心血管疾患を発症する危険は十分にあるのです。

最後に－臨床医へのメッセージ

児玉　1972年に卒業して2年間の研修後にABCCに来た時，私は循環器内科医でした。ABCCにはアメリカの循環器医がたくさんいて影響を受け，アメリカ・エール大学に留学しエール大とその関連病院で臨床医を勤めました。’81年に帰国し，心カテーテル，心エコー，核医学を専門にし，集中治療部講師も4年ほどやりました。帰国した年に，イタイイタイ病やカドミウム汚染の研究で知られる，当時，放射線影響研究所の理事長をされていた重松逸造先生から依頼されてWHOの循環器検査法を翻訳したことで，疫学に足を踏み入れました。年を重ねるごとに，生涯で何人くらいを救うことができるだろうかと考え始め，マスで扱う疫学に関心が移り臨床から疫学へフィールド変更しました。予防によりどのくらいの人を救えるのかと考えるのは楽しいです。NI-HON-SAN研究は海外の研究者との交流が盛んで刺激され，研究者の輪が広がっていくのも魅力です。

―明日のために今日なすべきことは何でしょうか。

児玉　私は臨床も予防の一部だと考えています。予防には，まず実態を把握して危険因子を特定します。実態とは心血管疾患の罹患状況です。NI-HON-SAN研究は心血管疾患の危険因子の特定に役立っています。高血圧，脂質異常，そして糖尿病などです。あと喫煙があります。1977年の発表で日本コホートでは喫煙は有意な危険因子になりませんでしたが，2003年の寿命調査ではなりました¹²⁾。危険因子の特定ができたら，次に予防できるか否かを知らなくてはいけません。日本→ホノルル→サンフランシスコで危険因子のレベルが上昇していったら疾患が増えていった。となると，逆もあるのではないか，つまり抑制できるのではないかという考え方ができるのが，国際比較研究です。また疾病が減少した国や地域の探索も有効です。

　そして，対策の実施です。まず発症予防。これは集団と個人に対する対策があります。個人に対し，食事や運動療法の効果がないときは高血圧や脂質異常症の治療薬を投与するなど臨床医が対策を実施する。また肥満にならないようにコントロールして糖尿病を予防するなどは個人，集団への対策です。運動負荷試験や頸動脈エコーなどによる早期発見早期治療も重要です。そして治療による再発防止も重要です。臨床も予防だと考える所以です。

児玉　MetSは臨床8学会が診断基準を提唱しました。そのメッセージは正しいのですが，国民に対する対策を考える場合は，高リスクの人たちだけではなく低リスクの人たちも対象にしなくてはいけないと思うのです。MetSの人というのは心血管疾患発症の高リスク群ではありますが，そこから全ての患者が発生してくるわけではありません。非MetSからの発症例も多くあります。やせの高血圧も，やせの脂質代謝異常もリスクですし，やせの糖尿病も少なくないのです。

　これは疫学サイドから臨床サイドへのメッセージですが，高リスク群でなくても古典的な危険因子（血圧，コレステロール，耐糖能異常など）があれば心血管疾患予防のために，管理して欲しいのです。高リスクではないが少しリスクがある人が大勢いるのです。軽症高血圧であっても肥満がなくても高血圧，脂質異常などには介入して心血管疾患予防に努めてほしいのです。

　古典的な危険因子をきちんとコントロールすれば私たちの心血管はかなり守ることができるのです。新しいマーカーなどの研究も重要ですが，まずは目の前にある可能なことを実施して予防に努めるべきだと思います。