Nagata M, et al.; EPOCH-JAPAN Research Group. Prediction of cardiovascular disease mortality by proteinuria and reduced kidney function: pooled analysis of 39,000 individuals from 7 cohort studies in Japan. Am J Epidemiol. 2013; 178: 1-11.

コホート

EPOCH-JAPANの13コホート中，死因別死亡のデータ，および蛋白尿と血清クレアチニン値のデータを有する7コホートの44588人のうち，40歳未満の5099人，90歳以上の59人，推算糸球体濾過量（eGFR）＜15 mL/min/1.73 m²の25人を除いた39405人。
平均年齢は59歳，男性の割合は43.5％。
平均追跡期間は10.1年間。

蛋白尿は，試験紙法による「＋1」以上と定義した。
GFRについては，血清クレアチニン値（酵素法での測定値に換算）を用いて日本人向けのCKD-EPI（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）式により推算し，以下の4つのカテゴリーに対象者を分類した。
　　45 mL/min/1.73 m²未満
　　45～59 mL/min/1.73 m²
　　60～89 mL/min/1.73 m²
　　90 mL/min/1.73 m²以上

結　果

◇　対象背景
ベースラインの推算糸球体濾過量（eGFR）は84.6 mL/min/1.73 m²，蛋白尿の割合は2.9％，血圧は134 / 80 mmHg，BMIは23.3 kg/m²，喫煙率は25.9％，飲酒率は40.2％。

追跡期間中に心血管疾患（CVD）で死亡したのは1927人。
うち脳卒中死亡が846人，冠動脈疾患死亡が397人であった。

◇　蛋白尿とCVD死亡リスク
蛋白尿をもつ人のCVD死亡の多変量調整ハザード比^†（vs. もたない人），ならびにその内訳は以下のとおりで，いずれの死亡リスクも有意に高かった。この結果は，さらにeGFRによる調整を行っても変わらなかった。
（^†年齢，性，収縮期血圧，糖尿病，総コレステロール，BMI，CVD既往，喫煙，飲酒により調整）

　　CVD死亡: 1.75（95％信頼区間1.44-2.11），P＜0.001
　　　冠動脈疾患死亡: 1.89（1.28-2.78），P＜0.01
　　　脳卒中死亡: 1.50（1.11-2.04），P＜0.01

年齢層（60歳未満／以上）による解析を行っても，同様の結果がみとめられた。

蛋白尿検査の結果により，陰性，±，＋1以上の3つのカテゴリーを用いた解析を行ったところ，±では陰性に比してCVD死亡リスクの多変量調整ハザード比が1.44（95％信頼区間1.17-1.77），＋1以上では1.80（1.48-2.17）といずれも有意に高くなっていた。

◇　eGFRとCVD死亡リスク
eGFRの各カテゴリーにおけるCVD死亡の多変量調整ハザード比^†，ならびにその内訳は以下のとおりで，CVD死亡リスクおよび脳卒中死亡リスクはeGFRが低いほど有意に高くなっており，冠動脈疾患死亡リスクについても同様の傾向がみられた。これらの結果は，さらに蛋白尿による調整を行ってもほとんど変わらなかった。

・CVD死亡（P for trend＜0.001）
　　90 mL/min/1.73 m²以上: 1（対照）
　　60～89 mL/min/1.73 m²: 1.19（95％信頼区間0.96-1.48）
　　45～59 mL/min/1.73 m²: 1.58（1.21-2.05），P＜0.001
　　45 mL/min/1.73 m²未満: 2.22（1.60-3.07），P＜0.001

・冠動脈疾患死亡（P for trend＝0.04）
　　90 mL/min/1.73 m²以上: 1
　　60～89 mL/min/1.73 m²: 0.75（0.51-1.10）
　　45～59 mL/min/1.73 m²: 0.96（0.57-1.62）
　　45 mL/min/1.73 m²未満: 1.71（0.90-3.23）

・脳卒中死亡（P for trend＝0.002）
　　90 mL/min/1.73 m²以上: 1
　　60～89 mL/min/1.73 m²: 1.37（0.98-1.92）
　　45～59 mL/min/1.73 m²: 1.72（1.15-2.58），P＜0.01
　　45 mL/min/1.73 m²未満: 2.06（1.23-3.47），P＜0.01

年齢層（60歳未満／以上）による解析を行っても，同様の結果がみとめられた。

◇　蛋白尿の有無とeGFRの組合せとCVD死亡リスク
蛋白尿の有無とeGFRのカテゴリーの組合せごとにCVD死亡の多変量調整ハザード比^†を比較したところ，「蛋白尿なし＋eGFR 90 mL/min/1.73 m²以上」に比し，「蛋白尿なし＋eGFR 45～59 mL/min/1.73 m²」，「蛋白尿なし＋eGFR 45 mL/min/1.73 m²未満」，ならびにeGFR値をとわず蛋白尿を有するすべてのカテゴリーにおいて，有意なリスク増加がみとめられた（P＜0.05）。「蛋白尿あり＋eGFR 45 mL/min/1.73 m²未満」の多変量調整ハザード比は4.05（95％信頼区間2.55-6.43）。

蛋白尿とeGFR低値の相互作用は有意ではなく（P for interaction＝0.77），これらのCVD死亡リスクに対する影響は互いに独立していることが示された。

これらの結果は，蛋白尿について陰性，±，＋1以上の3つのカテゴリーを用いた解析，ならびに，eGFRの推算に日本腎臓病学会・日本慢性腎臓病対策協議会による式（JSN-CKDI式）と日本人向け係数を用いた修正MDRD式を用いても，ほとんど変わらなかった。


◇　結論
蛋白尿と推算糸球体濾過量（eGFR）は，それぞれ慢性腎臓病の危険因子であることが過去のコホート研究から示されているが，これらの心血管疾患リスクへの影響が互いに独立したものなのか，あるいは協調的なのかは明らかにされていない。そこで，国内の7のコホート研究のメタ解析を行った結果，心血管疾患（CVD）死亡リスクに対して，蛋白尿およびeGFRはいずれも有意かつ互いに独立に関連していることが示された。蛋白尿とeGFR低値をあわせもつとCVD死亡リスクがさらに高くなっていたことから，わが国におけるCVDリスク評価のために，蛋白尿とeGFRの両方を評価する必要性が示唆された。