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［発言者（50音順）］	司会：	寺本民生	（帝京大学臨床研究センター）
		磯　博康	（大阪大学大学院医学系研究科公衆衛生学）
		上島弘嗣	（滋賀医科大学アジア疫学研究センター）
		大橋靖雄	（中央大学理工学部人間総合理工学科生物統計学）
		桑島　巖	（特定非営利活動法人臨床研究適正評価教育機構）
		堀　正二	（大阪国際がんセンター）

（2016年12月実施）

--- 前編はこちら ---

4. 疫学研究の課題

観察研究では，因果の逆転は避けられない

寺本　疫学研究の結果をみるときに，交絡因子の問題をきちんと理解しておくことは非常に大切です。あらためて上島先生，どのようなことに注意すべきでしょうか。

上島　まず図Aをみてください。まるで禁酒することによって死亡リスクが上昇するように見えてしまいますが，実際には図Bに示すように，「禁酒せざるをえないような健康状態の人における死亡リスクが高い」という関係が隠れているのです。このように，ある因子とアウトカムとの因果関係を推論するときに，原因と結果を逆にして解釈してしまうことを「因果の逆転」といいます。

　観察研究の場合は，因果の逆転が起こる可能性に常に注意しなければいけません。推測された因果関係については，できるだけ臨床試験によって確認する，つまり，介入した場合としなかった場合の予後を直接比較することも重要です。

図　観察研究における因果の逆転の例
A　観察された事象（JACC研究の男性）

Ann Epidemiol. 2005; 15: 590-7.より作図

B　因果関係に対する交絡
因果関係を推論する際には，交絡因子（）を調整しなければ，「見かけ上の原因と結果に因果関係がある」と誤って解釈してしまう。ここには，以前の多量飲酒による疾病や病態によって禁酒せざるをえなくなった人の死亡リスクが高いという事象が隠れており，禁酒によって死亡リスクが増加したと考えるのは誤りである。

寺本　臨床医のあいだでも，このことに対する理解はまだ十分に行き届いていないと感じます。

上島　因果の逆転に関連して，食事からのコレステロール摂取量に関する問題も挙げておきたいと思います。

　わが国の「食事摂取量基準2015」¹⁷⁾では，米国の2015年の食事摂取ガイドライン¹⁸⁾に続いてコレステロール摂取量の上限が撤廃されました。そこで引用されているのが，NIPPON DATA（抄録へ）やJPHC（抄録へ）から報告された「卵の摂取量と冠動脈疾患リスクには関連なし」という結果ですが，本来は卵を食べ過ぎれば血清総コレステロール値が上がって心疾患のリスクとなるにもかかわらず，健診などで総コレステロールが高いといわれた人が卵の摂取を控えたことや，近年のスタチン治療の普及などが影響し，因果の逆転が生じた可能性があります。われわれが文献の考察でこのことを指摘していたにもかかわらず，曲解した結果が引用され，長年にわたって実施されてきたコレステロール摂取量制限が安易に削除されてしまったことは残念でなりません。

　米国保健福祉省はその後，「上限は撤廃されたが，コレステロールの摂取量を軽視してよいということではない。健康的な食事をしていれば，自然と適正な範囲におさまるはず」という言い訳じみた声明をJAMA誌に発表し¹⁹⁾，先のガイドラインからの実質的な方針転換をしたことも付け加えておきます。

　因果の逆転を避ける方法とその考え方については，表も参考にしてください。

表　因果の逆転を避ける方法とその考えかた

• 危険因子とエンドポイントの関係を検討するときは，特異的な関係のあるものに限定する。
• エンドポイントとしての全死亡には，全死亡に占める割合の大きい疾患（例: 循環器疾患）と危険因子が関連しているときに限って意味がある。
• 因果の逆転が生じるような病態をもつ対象者は，ベースライン時に除外する。
• 追跡期間の短い研究の結果には因果の逆転が生じやすいため，便宜的にベースラインから5年以内の発症・死亡を除く方法もあるが，それで十分ということではない。
• 因果の逆転を起こす因子も交絡因子である。したがって，可能な限り，交絡因子を制御することが求められる。

＜参考＞因果の逆転について，疫学レクチャー第1回「疫学研究で『調整のしすぎ』ということはありませんか？」を読む

ほかの研究とは異なる，特異的な結果に飛びつくのは危険

桑島　血圧の領域でも同じで，DBPと死亡との関連をみると低値のところで死亡率が上昇するJカーブ現象がみとめられますが，これを「DBPが低くなることによって死亡リスクが上がる」と考えるのは短絡的です。フラミンガム心臓研究の結果から，加齢に伴うDBPの低下は，おもに動脈壁の硬化による脈圧（SBPとDBPの差）の増大を反映していると考えられています²⁰⁾。

上島　もう1つ，ナトリウム（Na）の摂取量が低いことと死亡率との関連を報告して注目を集めた観察研究PURE²¹⁾の結果にも，因果の逆転が隠れていると考えられます。

　Na摂取量を調べる際のゴールドスタンダードは，24時間蓄尿による尿中Na排泄量測定です。PUREでは，より簡便なスポット尿から24時間Na排泄量を推算していますが，INTERSALTの52か国・約1万人での検証によると，Na排泄量は，スポット尿による推算値と24時間蓄尿でみた実測値との相関があまり強くありません²²⁾。さらに，推算にKawasakiの式を用いているPUREでは，Na排泄量が3 g以下の低い範囲では過大評価，5 g以上の高い範囲では過小評価の傾向がみとめられています²³⁾。それを考慮すると，Jカーブ現象がみられるNa排泄量2.0 gのところは，実際はおそらく0 gに近いくらいの極端な低値であり，それゆえに死亡や心血管イベントのリスクが増加していた可能性があります。一方，複数回の24時間蓄尿による評価を行っているTOHP Studyでは，Na摂取量が低いことと心血管疾患発症や全死亡リスクの増加はみられていません^24，25)。

寺本　大規模な集団を対象とする疫学研究では，健診などで実施しやすい簡便な測定法を用いることによるバイアスが，どうしても避けられない部分があると思います。

上島　スポット尿で評価する場合は，推算値と実測値との相関がより強く，またバイアスの小さいNa／カリウム（K）比²²⁾を用いたほうがよいでしょう。

　以上のように，これまで蓄積されてきた過去の研究の知見を大きく覆すような結果が出たときには，その理由を考える必要があります。週刊誌などでは物珍しさに飛びついて「減塩は有害」などとセンセーショナルな解釈を加えがちですが，得られた結果の一般化には慎重であるべきです。さまざまな地域・民族のコホート研究から繰り返し共通した結果が得られているならそれは真実に近いということや，医学的に説明がつくこと・整合性があることの重要性も強調しておきたいと思います。

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5. 今後の展望

時代の要請でもある認知症やフレイルは，これまでの枠組みでは評価が難しい

寺本　さまざまな課題もあるなかで，最後に，これからの疫学研究に期待されることをお話しいただきたいと思います。

桑島　高齢化が進む現代は，いわば多病息災の時代です。脳卒中や心筋梗塞を起こしても，適切な急性期治療を受けて生存する人が増え，寿命が長くなった反面，別の心血管疾患や認知症などの発症が増えてしまっているという負の側面もあると思います。今後，疫学的な検討は進んでいくのでしょうか。

大橋　要介護状態も含めて，まだ疫学研究を行うための土台づくりができていません。エンドポイントとしても，認知症の診断のプロセス自体が確立されているとはいえず，さらに引きこもり状態のような社会的な要因も影響してきます。これまでの循環器疫学研究と同じやりかたでは難しいでしょう。

堀　フレイルにも注目が集まっていますが，やはり診断基準が統一されていません。

大橋　骨はよいのですが，筋肉の量を定量的に評価することができませんね。現実的には，認知症とフレイルの両方をみられる，要介護認定をエンドポイントとする方法があります。自治体のあいだで比較が可能になるよう，判定基準のばらつきを標準化する必要はありますが，保健師の協力体制を整えるなど，行政が費用をかけて前向きに取り組めば十分に可能ではないでしょうか。

磯　介護保険認定の際に用いられる「認知症高齢者の日常生活自立度」の判断基準IIa以上をエンドポイントとした場合の検証研究（validation study）を行ったところ，認知症との一致度は良好でした。

　なおこの研究で，認定直前の主要な危険因子と認知症との関連をみた結果，血圧は有意な関連を示しませんでしたが，これはむしろ，血圧が認知症に対して長期的な影響をもっているためと考えられます。血圧高値への継続的な暴露によって小さな動脈硬化がじわじわと進行し，脳全体で血流が慢性的に不足して海馬の萎縮が起こり，認知症に至る可能性があります。久山町研究でも，高齢からというよりも，若いときから血圧が高い人のほうが認知症になりやすいことが示されています（抄録へ）。認知症の危険因子として，さらに大きな課題となるのが糖尿病で，若年時の肥満からインスリン代謝異常をきたし，40代や50代になってから糖尿病と診断されたときには，すでに血管の傷害もかなり進んでいるケースがみられます。そのようなケースは，仕事も生活も忙しい壮年期で，運動や食事といった生活習慣の改善はなかなかできない。したがって，若年期から危険因子や生涯リスクをきちんと評価し，対処していくことが重要です。

寺本　疫学研究には莫大な時間と費用がかかりますが，とくに時代の要請に応えるこのようなテーマには，かけるだけの意味があるはずです。ビッグデータなどもうまく活用しながら，認知症やフレイルのように評価が難しい疾患に共通する要因を見つけ出す，いわば「新たなエンドポイントを見つける疫学」のような試みにも期待したいところです。

　大橋先生にうかがいたいのですが，ビッグデータによって真実に迫ることは可能なのでしょうか。

大橋　残念ながら，現状では難しいといわざるをえません。不適切な解析方法では，むしろ誤った結論を導いてしまう可能性もあるからです。ビッグデータからさまざまな仮説を立てることはできると思いますが，検証は難しいでしょう。

磯　ビッグデータとして今後期待されるのは，個人情報などの問題をクリアしたうえで，健康診断データを統合したり他のデータとリンクしたりすることです。20～30代の若年者も含めた健診などの健康関連データを国が悉皆的に集めるしくみを整備し，どのような変化が起こっているかを把握していく必要があります。

寺本　2003年にヒトゲノムの解析が完了し，昨年には日本人の基準ゲノム配列も公開されたなかで，循環器疾患リスクに関連する遺伝子の研究も進められてきました。

磯　循環器疾患の発症機序は多遺伝子性（polygenic）で，多くの遺伝的要因が関与していると考えられています。そのため，遺伝子型による個別化治療が実現している癌の領域にくらべると，まだ試行錯誤の段階です。ゲノムワイド関連解析（GWAS）による疾患関連一塩基多型（SNP）の検討も行われていますが，1つの変異によるリスク比は1.2～1.5倍と，既知の危険因子にくらべて低いことが特徴です。複数のSNPを組み合わせた遺伝的リスクスコアも作成されたものの，従来のリスク予測モデルに加えたときに予測能がわずかに改善する程度にとどまっています。つまり循環器疾患に関しては，遺伝子型がどうであれ，生活習慣を改善して，血圧や血糖，脂質をきちんとコントロールしていくほうが効率がよいのです。

子どものときからの早期介入を含めたポピュレーション戦略

寺本　高齢化の一方で，今後は子どもに目を向けてみることこそ必要ではないかと感じることもあります。

大橋　日本では，子どもを対象とした循環器疫学の研究はあまり進んでいませんが，Barker仮説（低出生体重児では将来の生活習慣病発症リスクが高い）だけでなく，帝王切開が小児の肥満や糖尿病などのリスクに関連することもわかってきています^26,27)。

堀　より早期からの介入という点で，子どものリスク層別化は今後必要になっていくでしょう。遺伝的要因や出生時体重，家庭環境，食生活をはじめとした生活習慣などからリスクを推測し，必要に応じて子どもの段階からどのように介入できるかを考えるのです。

磯　茨城県では，1989年の出生コホートの追跡調査（IBACHIL Study）によって，小児期からの生活習慣予防のためのデータを集め，分析・公表しています。

寺本　私は以前から，妊婦さんの教育から始めるとよいのではないかと思っているのです。

磯　まさにそのとおりで，早期から介入していくためには，母子保健や学校保健なども含めて，関係者の連携に力を入れる必要があります。自治体や学校によってかなりばらつきがありますが，小学校，中学校，高校，大学と，それぞれの年齢に応じた保健教育や，健診の体制をより充実させていくべきです。

上島　子どもに限らず，リスクの少ない生活習慣を確立していくためには，個人に対するアプローチと，社会に対するアプローチの両方があります。まず個人に対してですが，禁煙や減塩が必要とわかっていても，普通はなかなか継続できないものです。誰もが無理せず長く続けられるような方法を，われわれが明らかにしていく必要があります。

磯　健康に関心のある人は熱心に取り組みますが，集団全体でみると，関心のない人のほうがずっと多いのです。いままでの特定健診・特定保健指導だけでは，さらなる改善は困難ではないかと思います。

寺本　従来の健康教育というと，どうしても押しつけるような感じになってしまいます。自動的に，気がついたらそうなっていたというくらいでないと難しいのではないでしょうか。

上島　それが，社会に対する，いわゆるポピュレーション戦略の考え方ですね。たとえば減塩なら，生産者が加工食品中の塩分を徐々に減らしていくことで，消費者が気づかないうちに着実に減塩を進めることに成功した英国の例があります。適切なポピュレーション戦略による対策や整備が進めば，皆が「よい環境」で生活することになり，子どもに対してもよい結果をもたらすことになるはずです。

磯　英国と同じような対策はなかなか難しいかもしれませんが，最近，健康を意識した食品はよく売れていますね。コンビニエンスストアや大学・企業の食堂でも，野菜を使ったバランスのよい定食や弁当が提供されているので，外国の方を連れていくと驚かれます。

　外食産業がこれだけ普及したいま，食品メーカーやコンビニなどが積極的に健康的な食品を提供していこうという姿勢は歓迎すべきものです。和食は，塩分が多いことやカルシウムが不足しがちなことを除けば非常に健康的な食事であり，2013年にユネスコ無形文化遺産にも登録されました。たとえば塩分量を減らしたレトルト食品やフリーズドライの味噌汁など，ヘルシーなインスタント食品は高齢者にも便利です。国内だけでなく海外にも，そのよさをもっとアピールできるとよいのではないでしょうか。

これからも疫学と臨床との対話を

寺本　循環器疾患は，近年，WHOの定義によって国際的にも注目を集めている非感染性疾患（non-communicable diseases: NCDs）のなかでも最重要課題といえます。治療の改善によって発症後も生存する人が多くなった一方で，医療費の増加も懸念されるところです。

上島　医療費の削減には今後も引き続き取り組んでいく必要がありますが，堀先生が指摘されたように，現代の医療がもっとも優先すべき目標は，加齢に伴って避けられない病気をいくつかは抱えながらも，自分の力で不自由なく日常生活を送れる期間，すなわち健康寿命をどれだけ延ばせるかということです。高齢化がさらに進んでいくなかで，単なる医療費の削減だけにとらわれていては，いつまでも解決できない問題があるように思います。

桑島　高齢者では危険因子の状況や既往症などによる個人差がとくに大きいため，高齢化社会＝多様化の時代ととらえることもできます。RCTという一律な集団での検討から得られた結果をふまえながらも，臨床現場では，個々のリスクに応じた治療方針を立てていかなければなりません。臨床現場の先生方にも，引き続き疫学研究に関心をもち，日常診療に活かしていただきたいと思います。

上島　先にお話ししたSeven Countries StudyのAncel Keys先生は，「総コレステロール値と冠動脈疾患発症リスクとの関連は国や地域によって異なる」という仮説を世界のフィールドに出ていって証明しました。その後の薬剤開発や臨床研究を経てスタチンによる冠動脈疾患予防効果が示され，この因果関係が完結したわけです。高血圧の治療もこのような歴史をたどっています。これからも基礎研究，疫学研究，そして臨床試験に携わる研究者たちが互いに学びあいながら，事実や因果関係を整理し，治療や健康政策に反映させていくことが大切です。

堀　疫学研究のデータから仮説を立て，それを検証していくという科学的なプロセスは非常に重要です。民族差・人種差について，疫学研究のデータや臨床試験データから明らかになったことが，ほかにもあります。抗凝固薬ワルファリン服用例における合併症としての頭蓋内出血のリスクです。Shenらの疫学調査で，アジア人では白人の約4倍もの頻度で頭蓋内出血が多いことが報告されていました²⁸⁾。この民族差が，最近の一連のDOACの臨床試験でも証明されたのです^29-31)。したがって，疫学研究や登録研究では，民族差についても注意を払う必要があるでしょう。

癌の領域とは異なり，循環器疾患の領域では海外のデータだけで議論をしがちですが，人種も文化も生活習慣も異なるわけですから，日本人のデータを集めていくことが引き続き重要だと思います。今後の成果にも期待しています。

磯　臨床医の先生方は，患者さんが病院に来てから指導や治療をされるわけですが，われわれ疫学研究に携わる者は，患者さんが来る「前」に何ができるか，さらには，健診を受けないような人をどうするかも考える必要があります。そのためには，これからも疫学研究によって循環器疾患や危険因子の動向を正確にとらえるとともに，子どもや若年者の段階からの早期介入や個別のアプローチと並行したポピュレーション戦略，そして社会的なネットワークで互いを支え合うしくみなどを，行政を巻き込んで実現させていかなければなりません。

寺本　疫学は臨床との関係のなかで動いていくものであり，本日のお話からも，あらためて両者が互いに大きな影響を与えながら発展してきたことが実感されました。本日はありがとうございました。