[Editorial View 編集委員が選ぶ注目文献] 遺伝子型スコアの糖尿病発症リスク予測能は，既知の危険因子を超えるものではない（Framingham Offspring Study）

Genotype score in addition to common risk factors for prediction of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359: 2208-19.

目的

これまでに用いられてきた主要な危険因子の情報に加え，遺伝的な情報を用いることによって糖尿病発症リスク予測能が改善されるかどうかについて，前向きコホート研究における検討を行った。
以下の3つのモデルに「遺伝子型スコア^*」を加えた場合と加えない場合の予測能を比較した。
^* 遺伝子型スコア: これまでの報告にもとづき，糖尿病と関連するとされる18の一塩基多型（SNP）ごとに保有するリスクアレルの数（0〜2）を足しあわせ，0〜36で評価。高値ほどリスクアレルを多く有することを示す。
　　　(1) 性別のみを含めたモデル（モデル1）
　　　(2) 性別と糖尿病家族歴（自己申告）を含めたモデル（モデル2）
　　　(3) 基本的な臨床因子（年齢，性別，糖尿病家族歴，BMI，空腹時血糖，収縮期血圧，HDL-C，空腹時トリグリセリド）を含めた「シンプルな臨床モデル」（モデル3）

「シンプルな臨床モデル」の予測能を確認した文献はこちら

コホート

Framingham Offspring Study
第1〜7回健診に参加した5,124人のうち，18のSNPについて遺伝子型決定を行った2,776人を28年間追跡。このうち，15以上のSNPについて遺伝子型が決定できており，追跡データにも不備がない2,377人を解析対象とした。対象者数は第1・2回健診（1971〜1983年）: 2,188人，第3・4回健診（1979〜1991年）: 1,916人，第5〜7回健診（1987〜2001年）: 2,026人，のべ6,130人・観察。

糖尿病の定義は，糖尿病薬治療中または空腹時血糖126.0 mg/dL以上とした。

第6回健診において，自己記入式の質問票により家族の糖尿病既往の有無をたずね，片親もしくは両親が糖尿病既往を有する場合に「糖尿病家族歴（自己申告）あり」とした。さらにFramingham Heart Studyに親が参加している場合にはそのデータを用いて家族歴を直接確認した（糖尿病薬治療中または随時血糖200 mg/dL以上の場合に糖尿病と定義）。

結果

追跡期間中に糖尿病を発症したのは255人。
検討した18のSNPのリスクアレルの頻度はいずれも10％以上で，既存の報告と同程度だった。

遺伝子型スコアの平均は，糖尿病発症者（17.7）で非発症者（17.1）よりも有意に高かった（P＜0.001）。 糖尿病の累積発症率は，遺伝子型スコアにともなって有意に上昇した（P＜0.001）。

◇　遺伝子型スコアによる予測能の変化
モデル1〜3，およびそれぞれに遺伝子型スコアを加えた場合の予測能を，C統計量を用いて比較した。
^* C統計量（C statistics）とは，受信者動作特性曲線（receiver operating characteristic curve）下面積。1に近いほど予測能が高いことを示す。0.5であれば偶然と同じレベル。

・　モデル1: C統計量は0.534と低かったが，遺伝子型スコアを加えることによって0.581と有意に上昇した（P＝0.01）。
・　モデル2: C統計量は0.595で，遺伝子型スコアを加えても0.615と有意な上昇はみとめられなかった（P＝0.11）。
・　モデル3: C統計量は0.900ともっとも優れており，遺伝子型スコアを加えても0.901と有意な上昇はみとめられなかった（P＝0.49）。

以上の結果は，既存の報告で得られているオッズ比による重み付けを行った遺伝子型スコアを用いても同様だった。

さらに年齢層ごとの解析を行った結果，モデル1については，50歳未満の若年層において遺伝子型スコアを加えた場合の有意なC統計量の増加がみとめられた（0.532 → 0.609，P＝0.009）が，50歳以上ではみとめられなかった。モデル2およびモデル3については，いずれの年齢層でも，遺伝子型スコアを加えることによる有意なC統計量の上昇はみられなかった。

◇　遺伝子型スコアによるリスク再分類
糖尿病発症者および非発症者において，モデル1〜3によるリスク分類，およびそれぞれに遺伝子型スコアを加えた場合のリスク分類の結果を比較し，正しく再分類されるかどうかを検討した（遺伝子型スコアを加えたモデルにおいて，糖尿病発症者がより高いリスク区分に再分類される，あるいは糖尿病非発症者がより低いリスク区分に再分類されれば，「正しく再分類された」ことになる）。
・　モデル1: 4.1％が正しく再分類され，改善度はP＝0.004と有意だった。
・　モデル2: 2.6％が正しく再分類されたが，有意な改善とはならなかった（P＝0.22）。
・　モデル3: 2.13％が正しく再分類されたが，有意な改善とはならなかった（P＝0.17）。

これまでの報告で得られているオッズ比による重み付けを行った遺伝子型スコアでリスク再分類を行った結果，いずれのモデルでも有意な改善はみとめられなかった。

さらに年齢層ごとの解析を行った結果，モデル1については，50歳未満の若年層において遺伝子型スコアによる再分類を行った場合の有意な改善（11.9％，P＝0.009）がみとめられたが，50歳以上ではみとめられなかった。モデル2およびモデル3については，いずれの年齢層でも，遺伝子型スコアによる再分類で有意な改善はみられなかった。

◇　結論
糖尿病に関連する18のSNPの遺伝子型にもとづいた「遺伝子型スコア」を用いることによって糖尿病発症リスク予測能が改善されるかどうかについて，前向きコホート研究における検討を行った。その結果，主要な表現型危険因子の組み合わせに加えて遺伝子型スコアを用いても，予測能の改善はわずかであった。