2019年12月，中国・武漢市で初めて確認された新型コロナウイルス（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2）は，2020年１月に国内で初めて感染者が確認された。そして，SARS-CoV-2によって引き起こされる新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease-2019: COVID-19）は，瞬く間に世界中に広がりパンデミックを引き起こした。2021年3月3日現在，世界中で1億1400万人以上が感染し，255万人以上が亡くなっている^1）。SARS-CoV-2は，2003年に中国南部の広東省を起源として世界的規模に流行した重症急性呼吸器症候群（severe acute respiratory syndrome: SARS）の原因ウイルスであるSARS-CoV-1や，2015年にサウジアラビアやアラブ首長国連邦などの中東地域で流行した中東呼吸器症候群（middle east respiratory syndrome: MERS）の原因ウイルスであるMERS-CoVと同じ，コロナウイルス科ベータコロナウイルス属である。SARS-CoV-1の受容体は，アンジオテンシン変換酵素２（angiotensin converting enzyme 2: ACE2）であることがすでにわかっており^{2, 3）}，SARS-CoV-2の受容体もACE2であることがすぐに報告された^4）。

SARS，MERSの感染者では，高血圧などの基礎疾患が予後不良と関連することが示唆されていた^{5, 6）}。2020年3月20日のイタリア衛生研究所からの報告によると，COVID-19に関しても，死亡例では平均年齢が78.5歳で，1つ以上の合併疾患を有する例が98.7％であり，とくに高血圧患者は73.8％に認められた。そのため，高血圧がCOVID-19の重症化や死亡のリスクとなることが懸念された^7）。しかし，その後の大規模な疫学研究では，交絡因子で調整すると，高血圧はCOVID-19の院内死亡に関連しないことが報告された^8）。このように高血圧とCOVID-19における死亡リスク上昇との関連は，年齢や基礎疾患などが複雑に関連している。高血圧合併のCOVID-19患者の予後は，心筋傷害を合併したときや，心血管疾患を背景にもつ場合，とくに不良であった^{8, 9）}。

高血圧患者では，年齢とともに平均血圧が上昇し，血圧コントロール不良が心筋傷害を含む臓器障害と関連することが報告されている^{10, 11）}。そのため，高血圧とCOVID-19重症化の関連には，高齢，血圧コントロール不良，心血管疾患合併などが関与する可能性が高い。しかし，SARS-CoV-2感染における免疫反応の機序はまだ不明な点も多く，高血圧がCOVID-19の炎症促進や重症化と関連する可能性も否定はできない^{12, 13）}。本稿ではCOVID-19と高血圧について，とくにレニン-アンジオテンシン系（renin-angiotensin system: RAS）阻害薬服用の重要性について解説する。

RAS阻害薬とCOVID-19

・RAS阻害薬とは

過去の研究から，RAS阻害薬（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬［ARB］）が，SARS-CoV-2の受容体であるACE2の発現を増加させる可能性が，いくつかの動物モデルで報告されている^{14, 15）}。そのため，前述のイタリア衛生研究所からの報告^7）が発表されると，RAS阻害薬の服用は，SARS-CoV-2感染を促進し，重症化のリスク因子になることが懸念された。さらに，RAS阻害薬の中止・変更を検討するべきではないかという意見の論文^16）が発表されると，一部のソーシャルメディアでもこのことが報道され，さらなる混乱を招いた。このような報道の一方で，ACE2の発現はCOVID-19の重症化を抑制する可能性も指摘された。この説の起源になっているのが，「ACE2は，ウイルス感染が引き起こす肺の炎症を抑え，急性肺障害を軽減する」ということを示した，SARSやMERSの研究報告である^17-19）。

ACE2はアンジオテンシン変換酵素（ACE）の同族体である。ACEはRAS調節において中心的役割を果たしている（図1）。まず，ACEはアンジオテンシンI（Ang I）のC末端からアンジオテンシンII（Ang II）を生成する。Ang Iに生理活性はほとんどないが，Ang IIには血管収縮作用があり，さらにアンジオテンシン受容体（AT1R，AT2R）を介してさまざまな生物学的反応を引き起こす。ACE2は気管支，肺，腎臓，心臓，消化管など，多くの組織で発現し，Ang IからAng1-9あるいは，Ang IIからAng1-7を生成する。

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・生体内でのACE2の保護的役割

また，ACE2にはレニン/ACE/Ang II/AT1R系を抑制し，ACE2/MasR/AT2R系を優位にすることで，心臓を保護，血管を拡張，炎症を抑制する役割がある。そのため，生体にとって保護的に働く酵素であると考えられている。しかし，SARS-CoV-2感染の際には，ACE2はウイルスとともに細胞内に取り込まれ，細胞膜上のACE2発現が低下する。その結果，ACE2の作用が低下し，Ang IIの増加・活性増強を引き起こす。さらに，Ang II活性増強は炎症性サイトカインストームを引き起こし，肺障害の最重症型である急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome: ARDS）への進展を促すことが示唆されている（図2）。

このように，Ang IIを介したサイトカインストームがCOVID-19重症化の重要な機序であると考えられているため，現在では，Ang II系を抑制する作用をもつRAS阻害薬は，COVID-19におけるサイトカインストームによる重症化を抑制することが期待されている。

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Kanagawa RASI COVID-19

・高齢は重症肺炎のリスク因子

私たちは，SARS-CoV-2感染前からのRAS阻害薬服用とCOVID-19の重症度との関連について検討するために，神奈川県内の6医療機関による多施設共同後ろ向きコホート研究「Kanagawa RASI COVID-19」を行った^20）。本研究では，COVID-19患者のなかでも重症の入院患者151人を対象として，カルテレビューを行った。評価項目は表1のとおり。

対象患者151人のうち14人（9.3％）が入院中に死亡した。患者全体を対象とした単変量解析では，重症肺炎のリスクが，高齢（65歳以上）で6.7倍（オッズ比6.65，95％CI［3.18-14.76］，P＜0.001），心血管疾患既往で5.3倍（オッズ比5.25，95％CI［1.16-36.71］，P＝0.031），糖尿病で3.9倍（オッズ比3.92，95％CI［1.74-9.27］，P＜0.001），高血圧で3.2倍（オッズ比3.16，95％CI［1.50-6.82］，P＝0.002）高くなるという結果だった。さらに，多変量解析では，高血圧は有意なリスク因子ではなくなり，高齢（65歳以上）が重症肺炎に独立して関連するもっとも重要な因子であった（オッズ比5.82，95％CI［2.51-14.30］，P＜0.001）。

・RAS阻害薬服用は意識障害のリスクを下げる

RAS阻害薬（ACE阻害薬またはARB）を服用した患者の予後への影響を検討するために，高血圧患者に限定して検討を行った。その結果，RAS阻害薬の服用により，院内死亡，人工呼吸器使用，ICU入室の頻度が少なくなる傾向があった。特筆すべきは，RAS阻害薬を服用している患者では，肺炎に関連した意識障害が統計的に有意に少なかったことである（RAS阻害薬服用あり4.8％ vs. なし27.8％，P＝0.047）。この関連は，年齢，性別，糖尿病による調整後も同様であった（多変量調整後オッズ比［対照: 服用あり］0.06，95％CI［0.002–0.69］，P＝0.02）。このように本研究では，高血圧患者におけるRAS阻害薬の服用が，COVID-19重症化を予防する可能性が示唆された。

・そのほかの研究結果

RAS阻害薬の服用でACE2が増加する可能性があるという過去の報告から^{14, 15, 21）}，当初はCOVID-19患者におけるACE阻害薬やARB服用は懸念されていた。しかし，最近の大規模な観察研究とメタ解析により，RAS阻害薬の服用は，SARS-CoV-2の感染性を高めないことが証明されている^22-25）。さらに，RAS阻害薬の服用がCOVID-19の重症化に関連しないという結果や，むしろ重症化を予防するという結果が報告されている^{23, 26-28）}。

最近報告されたメタ解析では，RAS阻害薬を服用している高血圧患者（8,104人）と服用していない高血圧患者（8,203人）の2群に分けて，COVID-19の予後を比較した。その結果，RAS阻害薬の服用群では，死亡リスクが0.624倍に低下していた^29）。この関連に，年齢，性別，地域，Newcastle–Ottawa Scale，糖尿病，冠動脈疾患，慢性腎臓病，がんは影響を及ぼさなかった。

また，過去の報告では，RAS阻害薬の服用が，心臓，腎臓，尿でのACE2の発現を増加させることが示唆されたが，コロナウイルスと生体が初めに接触する気道粘膜のACE2が増加するかどうかに関しては不明であった。2020年10月に発表された論文では，ACE2は気道粘膜の繊毛に存在し，気道粘膜のACE2はRAS阻害薬では増加しないことが示された^30）。

・RAS阻害薬服用の継続を推奨

現在のところ，RAS阻害薬の服用は，SARS-CoV-2の感染性には影響せず，むしろ重症化を予防する可能性が期待されている。これらの議論をうけて，欧州高血圧学会（ESH），国際高血圧学会（ISH），欧州心臓病学会（ESC）は，「SARS-CoV-2に関連して，ACE阻害薬またはARBの有害な作用を裏付ける証拠はなく，SARS-CoV-2感染により，ACE阻害薬またはARBによる治療を中止したほうがよいとする臨床的または科学的証拠がないため，通常の降圧療法による治療を継続することを強く推奨する」という声明を出している。また，米国心臓協会（AHA），米国心不全学会（HFSA），米国心臓病学会（ACC）の3学会から，「ACE阻害薬，ARBの服用は，COVID-19罹患後の重症化要因にはならない」という共同声明が出されており，現時点では，ACE阻害薬またはARBを継続することが推奨されている。日本においても，日本高血圧学会，日本循環器学会から，COVID-19罹患後もACE阻害薬またはARB服用を継続することが推奨されている。

今後の展開

COVID-19はさらなる流行の拡大を続けており，まだまだ終息の見込みが立たない。現在は世界的なパンデミックとして認識されており，日本でも予断を許さない状況である。これまでに，世界中の研究者や医師が，感染予防や重症化させない治療法の確立のため研究を進めている。国内外で開発中のCOVID-19に対する薬剤は，COVID-19の重症化を防ぐためのワクチン，ウイルスの増殖を抑える抗ウイルス薬，重症化によって生じる「サイトカインストーム」や「ARDS」を改善する（炎症を抑制する）薬剤などに分けられる。RAS阻害薬であるACE阻害薬，ARBはCOVID-19による重症化を防ぐための薬剤に分類される。さらなる研究により，高血圧とCOVID-19との関連について理解が進めば，COVID-19重症化の予防や，治療効果の向上への貢献につながることが期待される。

文献

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