Gotoh S, et al. Insulin resistance and the development of cardiovascular disease in a Japanese community: the hisayama study. J Atheroscler Thromb. 2012; 19: 977-85.

コホート

1988年の健診を受診し，75 g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を完了した40～79歳の2480人のうち，追跡開始までに死亡した2人，脳卒中または冠動脈疾患（CHD）既往のある60人，空腹時／負荷後2時間インスリン値が得られない3人，および経口血糖降下薬を服用していた59人を除いた2356人（男性1006人，女性1350人）を，2002年11月まで14年間追跡。

インスリン抵抗性指標であるHOMA-IRおよびMatsuda index^†の値の五分位により，対象者を性別ごとにそれぞれ以下のカテゴリーに分類した。

・HOMA-IR（高値ほどインスリン抵抗性が高い）
［男性］Q1：0.53～0.78，Q2：0.79～1.17，Q3：1.18～1.58，Q4：1.59～2.22，Q5：2.23～16.79
［女性］Q1：0.55～0.90，Q2：0.91～1.25，Q3：1.26～1.61，Q4：1.62～2.20，Q5：2.21～15.24

・Matsuda index（低値ほどインスリン抵抗性が高い）^†
［男性］Q1：0.88～4.03，Q2：4.04～6.21，Q3：6.22～8.77，Q4：8.78～13.73，Q5：13.74～59.72
［女性］Q1：0.47～4.06，Q2：4.07～5.74，Q3：5.75～7.82，Q4：7.83～10.99，Q5：11.00～49.21

^†Matsuda index ＝10000／（空腹時血糖［mg/dL］×空腹時インスリン［μU/mL］×負荷後血糖［mg/dL］×負荷後インスリン［μU/mL］）^1/2

結　果

◇　対象背景
心血管疾患（CVD: 脳卒中または冠動脈疾患［CHD］）を発症したのは260人。

発症者において，非発症者よりも有意に高い値を示していたのは，年齢，HOMA-IR，空腹時および負荷後2時間血糖値，空腹時インスリン値，収縮期および拡張期血圧，男性の割合，メタボリックシンドロームの割合，糖尿病の割合，高血圧の割合，心電図異常の割合，蛋白尿の割合，および喫煙率で，有意に低い値を示していたのはMatsuda indexおよび定期的に運動をする割合。2時間負荷後インスリン値，腹囲，総コレステロール，HDL-C，トリグリセリド，および飲酒率には有意な差はみられなかった。

◇　インスリン抵抗性指標とCVD発症リスク
インスリン抵抗性の各指標とCVD発症の性・年齢調整（モデル1），および多変量調整^‡（モデル2）ハザード比（95％信頼区間）は以下のとおりで，HOMA-IRについては有意な正の関連，Matsuda indexについては有意な負の関連がみとめられた（^‡年齢，性別，総コレステロール，心電図異常，蛋白尿，喫煙，飲酒，および定期的な運動により調整）。ただし，さらにメタボリックシンドロームを加えて調整すると，有意な関連はみられなくなった（モデル3）。

・Matsuda index
［モデル1］Q1：1.00（対照），Q2：0.78（0.55-1.10），Q3：0.53（0.36-0.78），Q4：0.60（0.41-0.88），Q5：0.65（0.45-0.93）（P for trend＝0.001）
［モデル2］1.00，0.86（0.61-1.22），0.59（0.40-0.87），0.66（0.45-0.97），0.67（0.47-0.97）（P for trend＝0.003）
［モデル3］1.00，0.96（0.67-1.37），0.68（0.45-1.02），0.82（0.55-1.23），0.87（0.58-1.31）（P for trend＝0.14）

・HOMA-IR
［モデル1］1.00，1.14（0.76-1.69），1.13（0.76-1.70），1.18（0.79-1.76），1.63（1.11-2.39）（P for trend＝0.02）
［モデル2］1.00，1.19（0.80-1.78），1.20（0.80-1.81），1.28（0.85-1.94），1.55（1.05-2.29）（P for trend＝0.001）
［モデル3］1.00，1.15（0.77-1.72），1.09（0.72-1.65），1.11（0.73-1.68），1.19（0.77-1.81）（P for trend＝0.08）

◇　インスリン抵抗性指標と脳卒中・CHD発症リスク
脳卒中およびCHD発症の性・年齢調整ハザード比（95％信頼区間）は以下のとおりで，脳卒中リスク，冠動脈疾患リスクともにMatsuda indexとの有意な負の関連がみられた。HOMA-IRについては，脳卒中リスクとの有意な関連がみられたが，冠動脈疾患については関連はみられなかった。

＜脳卒中＞
［Matsuda index］Q1：1.00，Q2：0.62（0.40-0.95），Q3：0.53（0.34-0.84），Q4：0.59（0.38-0.91），Q5：0.63（0.41-0.96）（P for trend＝0.01）
［HOMA-IR］1.00，1.00（0.62-1.62），1.05（0.65-1.70），1.11（0.69-1.79），1.62（1.03-2.52）（P for trend＝0.003）

＜CHD＞
［Matsuda index］Q1：1.00，Q2：1.01（0.58-1.75），Q3：0.52（0.27-1.00），Q4：0.69（0.37-1.28），Q5：0.59（0.31-1.10）（P for trend＝0.02）
［HOMA-IR］1.00，1.16（0.62-2.17），1.16（0.62-2.17），0.98（0.50-1.89），1.59（0.86-2.96）（P for trend＝0.07）


◇　結論
日本人一般住民を対象とした前向きコホート研究において，HOMA-IR，Matsuda indexの2つの指標を用いて，インスリン抵抗性と心血管疾患（CVD）発症リスクとの関連を検討した。その結果，HOMA-IR（高値）およびMatsuda index（低値）でみたインスリン抵抗性の上昇は，いずれもCVD発症リスクの有意な危険因子であることが示されたが，メタボリックシンドロームによる調整を行うと有意な関連はみられなくなった。この結果から，インスリン抵抗性は，メタボリックシンドロームを介してCVD発症リスクを増加させていると考えられる。