Asada M, et al. Serum Lipopolysaccharide-Binding Protein Levels and the Incidence of Cardiovascular Disease in a General Japanese Population: The Hisayama Study. J Am Heart Assoc. 2019; 8: e013628.

コホート

2002～2003年の健診を受診した40歳以上の3328人（参加率77.6％）のうち，研究への同意が得られなかった30人，ベースライン時に脳卒中または冠動脈疾患（CHD）既往のある190人，血清中のリポ多糖結合蛋白質（LBP）のデータのない448人，血液サンプルに不備のあった68人，ECGまたは血清中のインスリンのデータのない24人を除いた2568人（男性1086人，女性1482人）を10.2年間（中央値）追跡。

血清中のLBP濃度はELISA法（Hycult Biotech）を用いて測定した。
血清中のLBP濃度（μg/mL）の四分位値により，対象者を次の4つのカテゴリーに分類した。

［Q1］2.20～9.68（641人），［Q2］9.69～10.93（643人），［Q3］10.94～12.40（639人），［Q4］12.41～24.34（645人）

結　果

血清中のLBP濃度の平均値は11.2 μg/mL。LBP濃度のカテゴリーごとの対象背景は以下のとおり（P for trend＜0.0001）。

　年齢（歳）: 57.0，60.0，61.8，64.2
　男性: 34.4％，38.9％，46.0％，49.7％
　降圧薬服用: 13.2％，18.4％，21.9％，22.7％
　糖尿病: 8.7％，13.2％，16.9％，18.6％
　高感度CRP（mg/L）: 0.23，0.36，0.59，1.47

LBP濃度とこれらの対象背景との相関の強さを比較したところ，高感度CRPとの相関度がもっとも高かった（年齢・性別による調整後の相関係数: 0.60，P＜0.0001）。

◇ 血清中のLBP濃度ごとの心血管疾患（CVD）の累積発症率
血清中のLBP濃度のカテゴリーごとに，CVD，CHD，脳卒中発症の累積発症率（性・年齢調整，2002～2012年）をみたところ，［Q1］と比べて，［Q3］，［Q4］ではCVD発症率が有意に高かった。また，［Q4］では，CHD，脳卒中発症率も有意に高かった。

◇ 血清中のLBP濃度とCVD発症リスクとの関連
血清中のLBP濃度のカテゴリーごとの，CVD，CHD，脳卒中発症の多変量調整^†ハザード比（95％信頼区間）は以下のとおり。［Q4］では［Q1］に比して，CVD発症リスクが有意に高かった（^†年齢，性別，収縮期血圧，降圧薬服用，糖尿病，総コレステロール値，HDL-C値，トリグリセリド値，脂質低下薬服用，BMI，eGFR，心電図異常，喫煙，飲酒，運動，インスリン抵抗性，高感度CRPで調整）。

　CVD: ［Q1］1.00，［Q2］1.02（0.59-1.75），［Q3］1.44（0.86-2.41），［Q4］1.72（1.01-2.93），P for trend＝0.08
　　CHD: 1.00，1.04（0.46-2.33），1.84（0.88-3.86），1.44（0.65-3.18），P for trend＝0.21
　　脳卒中: 1.00，1.10（0.55-2.18），1.13（0.57-2.26），1.97（0.99-3.91），P for trend＝0.08

血清中のLBP濃度の1 SD（2.3 μg/mL）増加ごとのCVD，CHDならびに脳卒中発症の多変量調整^†ハザード比（95％信頼区間）は以下のとおりで，いずれも有意な関連はみられなかった。

　CVD: 1.17（0.98-1.39），CHD: 1.20（0.93-1.53），脳卒中: 1.15（0.92-1.44）

◇ 危険因子の有無別でみた，LBP濃度とCVD発症リスクとの関連
CVD発症の危険因子（年齢，性別，高血圧，糖尿病，BMI，eGFR，心電図異常，喫煙，飲酒，日常的な運動，インスリン抵抗性，降圧薬・血糖降下薬・脂質低下薬服用）別に，LBP濃度の1 SD増加ごとのCVD発症の多変量調整^‡ハザード比（95％信頼区間）をみたところ，有意な異質性はみとめられなかったが（P for heterogeneity＞0.10），飲酒をする人としない人では異質性がみとめられた（^‡年齢，性別，収縮期血圧，降圧薬服用，糖尿病，総コレステロール値，HDL-C値，トリグリセリド値，脂質低下薬服用，BMI，eGFR，心電図異常，喫煙，飲酒，運動，インスリン抵抗性で調整）。

　飲酒（なし vs. あり）: 1.36（1.14-1.61） vs. 1.08（0.86-1.36），P for heterogeneity＝0.09

◇ 結論
グラム陰性菌は人の消化器・泌尿器・呼吸器・口腔などに常在し，その細胞膜構成成分であるリポ多糖結合蛋白質（LBP）は，全身性の軽微な慢性炎症を引き起こす可能性が示唆されている。これまでの疫学研究からは，血清中のLBP濃度は，動脈硬化や心血管疾患（CVD）と関連することが報告されている。そこで，40歳以上の日本人一般住民を対象とした前向きコホート研究において，血清中のLBP濃度とCVD発症リスクとの関連について検討した。その結果，血清中のLBP濃度が高い人ほど，CVD発症リスクが有意に高かった。